2017年，毛晓慧参加了话剧《狂飙》的面试，经过几轮筛选，她最终被导演田沁鑫选中，在剧中饰演了勇敢无畏的黄大琳。

2018年，毛晓慧完成了个人的荧屏处女作，主演了古装传奇剧《长相守》；随后，毛晓慧经过选拔，获得了主演金庸武侠剧《神雕侠侣》的机会，而她在剧中则饰演了秀美若仙且天姿灵秀，纯真聪慧又坚韧豁达的古墓派第三代掌门人小龙女；同年，其出演的话剧《狂飙》还相继在北京国家话剧院戏剧场和日本东京进行了演出；12月，毛晓慧出席了中国时尚权力榜”颁奖典礼，并获得了年度惊喜女演员奖项。

2019年7月，毛晓慧与翟宇佳、张国强合作主演军事题材电影《八秒半英雄》，在剧中饰演军嫂夏天；10月，加盟国内首档导演选角真人秀《演员请就位》；11月，与靳东、李乃文、吴越、高露合作主演农村题材剧《温暖的味道》，在剧中饰演95后直播博主徐唯一。

2020年5月15日，毛晓慧主演根据海飘雪同名小说改编的古装传奇剧《长相守》在优酷、爱奇艺和腾讯视频播出，在剧中饰演冰雪聪明、胆识过人并拥有领导才能的花木槿。